Omics profiles of Cancer Stem Cells in Pancreatic ductal adenocarcinoma, an environmental influenced cancer

Abstract

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common type of pancreatic neoplasm, accounting for more than 85% of pancreatic tumor cases. It is estimated that only 10% of pancreatic cancer cases are hereditary, and the remaining 90% are due to environmental risk factors, which are largely modifiable. Among the external factors, nutrition, especially lipid metabolism plays a crucial role in the development of cancer. However, the complex interaction between oncogenic signaling and lipid metabolism and the broad spectrum of lipid functions at both the cellular and organic levels, underline the importance of a more detailed understanding of alterations of lipid metabolism in cancer. It is now universally accepted that metastasis, chemi resistance and PDAC disease relapse are driven by a subpopulation cancer stem cells (CSCs). The aim of this thesis is to investigate metabolic changes of Panc CSCs of PDAC, with particular attention to lipid metabolism. This study is essentially addressed through "omics" approaches with the purpose of obtaining clearer evidence of the effective involvement of these nutrients in the molecular bases of neoplastic diseases. Moreover in order to develop CSC-targeted therapies, new formulations were investigated demonstrating increases its anti-proliferative activity on pancreatic CSCs. The improvement of knowledge of deranged metabolic pathways, in particular in cancer stem cells, will accelerate the development of new therapeutic strategies.

L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una neoplasia pancreatica, che rappresenta oltre l'85% dei casi di tumore al pancreas. Si stima che solo il 10% dei casi di cancro al pancreas sia ereditario e il restante 90% sia dovuto a fattori di rischio ambientale, che sono ampiamente modificabili. Tra i fattori esterni, la nutrizione, in particolare il metabolismo dei lipidi, svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del cancro. Tuttavia, la complessa interazione tra la segnalazione oncogenica e il metabolismo lipidico e l'ampio spettro di funzioni lipidiche a livello cellulare e organico, sottolinea l'importanza di una comprensione più dettagliata delle alterazioni del metabolismo lipidico nel cancro. È ormai universalmente riconosciuto che le metastasi, la chemi resistenza e la recidiva della malattia del PDAC sono guidate da una sottopopolazione di cellule staminali tumorali (CSCs). Lo scopo di questa tesi è quello di studiare i cambiamenti metabolici delle di Panc CSCs del PDAC, con particolare attenzione al metabolismo dei lipidi. Questo studio è affrontato attraverso approcci "omici" con lo scopo di chiarire il coinvolgimento di questi nutrienti nelle basi molecolari del tumore. Inoltre, al fine di sviluppare terapie mirate contro CSC, sono state studiate nuove formulazioni che hanno attività antiproliferativa sulle CSC pancreatiche. Il miglioramento delle conoscenze dei percorsi metabolici squilibrati nelle CSCs, accelererà lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.