Ruolo del gene PC4 (IFRD1) nel differenziamento muscolare

Abstract

La proteina HDAC4 (Histone deacatylase 4) regola in modo negativo la miogenesi scheletrica, associandosi con il fattore di trascrizione MEF2 (myocyte enhancer factor 2). I nostri dati indicano che il gene PC4 (interferon-related developmental regulator 1 [IFRD1]), gene richiesto per il corretto differenziamento dei mioblasti, potenzia l’attività trascrizionale di MyoD. Il potenziamento MyoD-dipendente da parte di PC4 di promotori muscolo specifici avviene specificamente a livello dei siti di legame MEF2. Inoltre, PC4 ha la proprietà di essere localizzato nei nuclei dei mioblasti in differenziamento, di essere associato con MEF2C, e di essere capace di contrastare l’inibizione HDAC4-dipendente di MEF2C. Quest’ultima proprietà risiede nell’abilità di PC4 d’interagire con HDAC4, inibendo l’attivita di HDAC4 in modo dose-dipendente. A supporto di queste evidenze, abbiamo osservato che: i) il legame tra PC4 e MEF2C è sufficiente per contrastare l’inibizione HDAC-dipendente,ii) PC4 lega HDAC4, ma non influenza la capacità deacetilasica di quest’ultimo. Tutte queste osservazioni suggeriscono fortemente che PC4 agisca come coattivatore di MyoD e MEF2C, rimuovendo l’effetto inibitorio di HDAC4, esercitando così un’azione essenziale durante i processi coinvolti nella miogenesi.

Histone deacetylase 4 (HDAC4) negatively regulates skeletal myogenesis by associating with the myocyte enhancer factor 2 (MEF2) transcription factors. Our data indicate that the gene PC4 (interferon-related developmental regulator 1 [IFRD1], Tis7), which we have previously shown to be required for myoblast differentiation, is both induced by MyoD and potentiates the transcriptional activity of MyoD, thus revealing a positive regulatory loop between these molecules. Enhancement by PC4 of MyoD-dependent activation of muscle gene promoters occurs selectively through MEF2 binding sites. Furthermore, PC4 localizes in the nucleus of differentiating myoblasts, associates with MEF2C, and is able to counteract the HDAC4-mediated inhibition of MEF2C. This latter action can be explained by the observed ability of PC4 to dose dependently displace HDAC4 from MEF2C. Consistently, we have observed that (i) the region of PC4 that binds MEF2C is sufficient to counteract the inhibition by HDAC4; (ii) PC4, although able to bind HDAC4, does not inhibit the enzymatic activity of HDAC4.Together, our findings strongly suggest that PC4 acts as a coactivator of MyoD and MEF2C by removing the inhibitory effect of HDAC4, thus exerting a pivotal function during myogenesis.