Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2067/2514
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dc.contributor.advisorValentini, Alessio-
dc.contributor.authorWambua, Lillian-
dc.date.accessioned2013-12-12T11:35:35Z-
dc.date.available2013-12-12T11:35:35Z-
dc.date.issued2011-02-10-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2067/2514-
dc.descriptionDottorato di ricerca in Ecologia e gestione delle risorse biologicheit
dc.description.abstractAfrican Bovine Trypanosomiasis caused by Trypanosoma congolense is a serious disease that threatens the health, productivity and diversity of cattle in Sub-Saharan Africa. The acute phase of this disease is marked by mounting of aggressive host immune response which coincides with peak levels of the parasite in host blood. The acute phase is beneficial to the host for parasite clearance but also precipitate severe immune dysregulation, exacerbated pathology and death of the host if uncontrolled. The objective of this study was therefore to characterize host-pathogen interactions during acute T.congolense infection in A/J, Balb/c and C57BL/6 mouse models which vary in susceptibility to T.congolense. Transcriptional profiles of liver tissues of uninfected mice were compared against mice infected for 9 days when peak parasite levels are observed. The results showed that inflammation was the fundamental host response to infection in acute disease and that this inflammation mirrored bacterial endotoxic shock as depicted by similar gene expression signatures. The results also revealed the inflammation was signaled via toll-like receptors 1, 2 and 4 leading to increased transcription of pro-inflammation cytokines and chemokines. Follow-up investigations negated the involvement of bacterial endotoxins in infected mice making it apparent that observed inflammatory response was T.congolense-specific. An in vitro system of bone-marrow derived macrophages obtained from A/J and C57BL/6 mice was subsequently developed. This system provided a clean and immunologically naïve set-up to validate and characterize T.congolense induced inflammation. Using this system, the variant surface glycoprotein was characterized as the main parasite factor eliciting T.congolense inflammation. T.congolense DNA also contributed towards the response although to a lesser extent. Both T.congolense VSG and DNA, in the absence of IFN-γ, activated macrophages a classical phenotype exhibiting increased levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1α, IL-6 and IL-12p40. Chemokines CCL3, CCL5, CXCL1 and CXCL10 were also significantly elevated. These cytokine and chemokine profiles were confirmative of T-helper 1 polarization of early responses T.congolense. Mouse macrophages of tolerant C57BL/6 mice secreted higher levels of the inflammatory mediators than A/J showing a role of the early inflammatory response in tolerance to T.congolense. These findings demonstrate for the first time a comprehensive characterization of inflammatory responses in acute T.congolense infection. Confirmation of T.congolense VSG as the causative factor presents new opportunities for the exploration of GPI-based therapy for the control of inflammation and infection-associated pathologies. Additionally, further characterization of the conserved GPI anchor of T.congolense VSG coupled with advances on carbohydrate-based vaccines presents a fresh perspective in the quest for a vaccine for African Trypanosomiasis. Further research into these, will yield better interventions for the control of Bovine Trypanosomiasis, thereby improving health and conserving the diversity of African cattle.en
dc.description.abstractLa tripanosomiasi africana bovina causata da Trypanosoma congolense è una malattia grave che costituisce una minaccia per la salute, la produttività e la diversità del bestiame nell’africa Africa sub-sahariana. La fase acuta di questa malattia è caratterizzata da una aggressiva risposta immunitaria che coincide con il picco del livello del parassita nel sangue dell'ospite. La fase acuta permette l’eliminazione dei parassiti, ma se non controllata può causare una grave disregolazione immunitaria, l’aggravarsi della patologia e potenzialmente la morte dell'ospite.L'obiettivo di questo studio è stato quello di caratterizzare le interazioni ospite-patogeno durante l'infezione acuta T.congolense nei modelli murini A / J, Balb / C e C57BL / 6, che mostrano divcersi livelli di suscettibilità a T. congolese. I profili di trascrizione del fegato di topi sani sono stati confrontati con lo stesso tessuto di topi infettati da 9 giorni, nel momento del picco di diffusione del parassita. I risultati hanno dimostrato che la principale risposta dell'ospite all'infezione è stata l'infiammazione e che questa infiammazione batterica riflette lo shock endotossico come previsto in base ai modelli di espressione genica. I risultati hanno anche rivelato che l'infiammazione viene trasmessa attraverso i recettori Toll-like 1, 2 e 4, che causano un aumento di trascrizione di citochine e chemochine. Indagini succesive hanno escluso il coinvolgimento di endotossine batteriche nei topi infettati rendendo evidente che la risposta infiammatoria è causata in maniera specifica da T. congolense. Successivamente è stato sviluppato un siatema in vitro basato su macrofagi di midollo osseo ottenuti da A / J e topi C57BL / 6. Questo sistema ha fornito un set-up per confermare e caratterizzare l’infiammazione indotta da T. congolense. Utilizzando questo sistema, è stata identificata una glicoproteina di superficie che rappresenta il principale fattore che provoca l'infiammazione da T. congolense. Anche l’analisi di DNA di T. congolense ha contribuito allo studio del processo infiammatorio, anche se in misura minore.. Sia il VSG che il DNA di T. congolense, in assenza di IFN-γ, attivano un tipico fenotipo nei macrofagi caratterizzato dall’aumento dei livelli di citochine TNF-α, IL-1α, IL-6 e IL-12p40. Anche le chemochine CCL3, CCL5, CXCL1 e CXCL10 sono aumentate in maniera significativa. Questi profili di citochine e chemochine hanno confermato la polarizzazione T-helper 1 della risposta iniziale a T. congolense. Macrofagi murini provenienti dalla linea tolleranti C57BL/6 hanno secreto livelli più elevati di mediatori infiammatori rispetto a quelli di A/J, confermando il ruolo della risposta infiammatoria precoce nella resistenza a T. congolense. Questi risultati costituiscono la prima caratterizzazione completa della risposta infiammatoria nelle infezioni acute da T. congolense. La conferma che il VSG di T. congolense rappresenta il fattore scatenante presenta nuove opportunità per lo studio di terapie basate su GPI che possano controllare l’infiammazione e le patologie associate all’infezione. Inoltre, un'ulteriore caratterizzazione delle GPI delle VSG di T. congolese, unite ai progressi in materia di vaccini a base di carboidrati, rappresenta una nuova prospettiva nella ricerca di un vaccino per la tripanosomiasi africana. Ulteriori ricerche in questo campo porteranno ad una migliore riuscita degli interventi per il controllo della tripanosomiasi bovina, migliorando così la salute e la conservazione della diversità dei bovini africani.it
dc.language.isoenen
dc.publisherUniversità degli studi della Tuscia - Viterboit
dc.relation.ispartofseriesTesi di dottorato di ricerca. 22. cicloit
dc.titleCharacterization of Trypanosoma Congolense induced endotoxic shock-like response in mouse modelsen
dc.typeDoctoral Thesisen
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen
item.fulltextNo Fulltext-
item.grantfulltextnone-
item.languageiso639-1en-
item.openairecristypehttp://purl.org/coar/resource_type/c_18cf-
item.openairetypeDoctoral Thesis-
item.cerifentitytypePublications-
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