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Title: Sustainable chemistry with agricultural wastewaters products
Authors: Sferrazza, Alessio
Keywords: Catalysis;Renewable materials;CHIM/06
Issue Date: 19-Feb-2009
Publisher: Università degli studi della Tuscia - Viterbo
Series/Report no.: Tesi di dottorato di ricerca 21. ciclo
Abstract: 
The aim of this research is to develop novel synthetic strategies and procedures using, as starting materials, some chemicals present in agricultural waste waters. In details, we focused our attention on carboxylic acid derivatives that can be found in olive oil mill waste waters1.
Our purpose is the utilization of such benzoic and cinnamic acid and their derivatives as starting materials for the synthesis of biologically and pharmaceutically interest compounds.
In particular we developed new synthetic approaches to molecules containing heterocyclic core such as indoles, quinolines, quinolones, and phenantridinones (Scheme 1). All these compounds and all the starting materials have been usually obtained taking advantage of catalytic processes.



Scheme 1

In particular we focused our attention on one-pot chemistry that can be defined as follows:
A one-pot synthesis is a strategy to improve the efficiency of a chemical reaction whereby a reactant is subjected to successive chemical reactions in just one reactor. This is much desired by chemists because avoiding lengthy separation processes and purification of reaction intermediates would save time and resources while increasing the yield.
Furthermore, we explored in some cases the utilization of domino reactions.
A domino reaction is a process involving two or more bond-forming transformations (usually C-C bonds, but C-N and in general C-heteroatom) which take place under the same reaction conditions without adding additional reagents and catalysts, and in which the subsequent reaction results as a consequence of the functionality formed in the previous step2.

Publications:
“4-Aryl-2-quinolones via a domino Heck reaction/cyclization process”.
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza Heterocycles 2006, 69, 99-105.
“A Simple General Approach to Phenanthridinones via Palladium-Catalyzed Intramolecular Direct Arene Arylation”.
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza Synthesis 2008, 729-738.
“1,2-Disubstituted 4-Quinolones via Copper-Catalyzed Cyclization of 1-(2-Halophenyl)-3-enaminones”
R. Bernini, G. Fabrizi, A. Sferrazza, S. Cacchi Adv. Synth. Catal. inviato per la pubblicazione
“Copper-Catalyzed C-C Bond Formation via C-H Functionalization: Synthesis of Multisubstituted Indoles from Enaminones”
R. Bernini, G. Fabrizi, A. Sferrazza, S. Cacchi in preparazione
“Copper-Catalyzed Synthesis of Functionalized Indoles from Enaminones
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza, E. Filisti in preparazione
“Quinolines through a One-Pot Process from Anilines and ,-Ynones
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza, E. Filisti in preparazione

Congresses and Schools:
SISOC 7, 7th Spanish-Italian Symposium On Organic Chemistry. Oviedo 7-10 September 2008.
Sessione Poster: “1,2-Disubstituted 4-Quinolones via Copper-Catalyzed Cyclization of 1-(o-Halophenyl)-3-enaminones”.
First IRBM Workshop on Medicinal And Organic Chemistry, Pomezia (Rome), 26 September 2008, Italy
IX CONGRESSO ANNUALE CONSORZIO INCA. Pisa, 1-2 March 2007.
Sessione Poster: “Valorizzazione di composti presenti nei reflui agroindustriali. Sintesi Fenantridinoni e Benzossazoli”.
Comunicazione Orale: “Valorizzazione di composti presenti nei reflui agroindustriali. Sintesi Fenantridinoni, Benzossazoli, Indoli e Carbazoli”.
INTERNATIONAL SCHOOL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY. Camerino, Italy, 8-12 September 2007.
Sessione Poster: “A general approach to phenanthridinones through palladium-catalyzed intramolecular direct arene arylation”.
XXXI Corso Estivo “A. Corbella”, Seminari di Chimica Organica, 19-23 June 2006, Gargnano del Garda, Italy.
COST Meeting 2006, 6-8 October 2006, Rome, Italy.
Comunicazione Orale: “4-Aryl-2-quinolones via a domino Heck reaction/cyclization process”.

L’impiego di metodologie basate sull'uso di sistemi catalitici ha contribuito notevolmente allo sviluppo di procedure sintetiche più efficienti e convenienti di quelle “classiche”, rendendo possibile l’abbattimento dei costi di produzione di numerosi fine chemicals. Inoltre, dall’uso di processi catalitici, sono spesso derivati vantaggi anche a livello ambientale in quanto tali processi sono caratterizzati da una ecocompatibilità intrinsecamente maggiore di quelli che prevedono l’utilizzazione di reattivi stechiometrici. Tra i processi catalitici, quelli che coinvolgono l’impiego del palladio e del rame ricoprono senz'altro una posizione di assoluto rilievo. Una tale posizione é il risultato della notevole versatilità e maneggevolezza di questi metalli che, unite alla possibilità di controllarne la reattività variando una serie di parametri quali la temperatura, il tempo di reazione, la natura dei solventi, la presenza o meno di ligandi, la natura delle basi o dei sali aggiunti (a volte anche i rapporti tra essi), li rendono praticamente unici.
Scopo di questo progetto di ricerca è sviluppare nuove procedure sintetiche che permettano di utilizzare, quali materiali di partenza, alcuni composti presenti in reflui agroindustriali, valorizzando quindi materiali che altrimenti verrebbero scartati. In questo lavoro, l’attenzione è stata rivolta agli acidi carbossilici. Diversi acidi carbossilici, infatti (ad esempio acidi cinnamici, derivati ossidrilati di acidi benzoici, acidi arilacetici), sono presenti nelle acque di vegetazione dei frantoi oleari che sono stati, pertanto, utilizzati come precursori di composti utili per fine chemicals o drug-like products attraverso reazioni catalizzate.
Una particolare attenzione è stata dedicata alla realizzazione di reazioni domino di addizione coniugata/ciclizzazione e a reazioni one-pot che presentano vantaggi dal punto di vista sperimentale, economico ed ambientale sia per la riduzione del numero delle fasi intermedie di lavorazione che della produzione di scarti. A seconda dei substrati utilizzati, sono state ottenute molecole di interesse farmacologico e biologico come chinoloni, fenantridinoni, indoli, chinoline, ecc..
Il presente studio ha mirato alla messa a punto delle condizioni ottimali di reazione a livello di ricerca accademica. Successivamente, delle metodologie utilizzate saranno opportunamente valutate la loro applicabilità ed estensione in un contesto tecnologico. Tali reazioni, oltre che ad avere un interesse a livello scientifico, potrebbero costituire, infatti, un elemento innovativo in grado di attrarre l’attenzione di partners industriali interessati allo sviluppo di processi convenienti per la valorizzazione dei reflui derivanti dalle lavorazioni agroindustriali.
Questo progetto, nella scelta delle condizioni di reazione, tiene permanentemente conto dell’impatto ambientale dei processi, selezionando in modo opportuno solventi, additivi, basi e catalizzatori. Per gli studi effettuati nel corso della presente tesi sono stati utilizzati catalizzatori omogenei, in quanto il loro comportamento può essere studiato e modulato con maggiore facilità. Successivamente, verrà valutata la possibilità di estendere le migliori procedure sviluppate a sistemi catalitici eterogenei, facilmente recuperabili e riciclabili.

Risultati ottenuti.
Fenatridinoni
La sintesi dei fenantridinoni, prevede la ciclizzazione di o-iodoanilidi (facilmente ottenibili attraverso la reazione dei cloruri degli acidi con o-iodoaniline e successiva reazione di N-benzilazione) in accordo allo Schema 1.


Schema 1
Questa classe di composti, che presenta interessanti attività da un punto di vista biologico, è stata sintetizzata attraverso la reazione di arilazione diretta intramolecolare di un sistema aromatico catalizzata dal palladio.
Dopo la ottimizzazione delle condizioni di reazione, ci si è dedicati alla valutazione della generalizzabilità della procedura. Sono stati ottenuti ottimi risultati poiché la reazione è estendibile a diverse ammidi con rese comprese tra buone e ottime.
Chinoloni
4-Aril-2-Chinoloni sono invece stati ottenuti attraverso un processo di ciclizzazione/reazione di Heck secondo uno schema di tipo domino (Schema 2).

Schema 2
Dopo uno screening su basi, solventi, temperatura e fonti di palladio si è trovato che le condizioni ottimali per l’ottenimento dei 4-Aril-2-Chinoloni prevedono l’uso di 0.05 eq. di Pd(OAc)2, 2 eq. di KOAc, in DMF a 120 °C. L’estensione di queste condizioni di reazione ad altri arilioduri e acetammidoarilacrilati ha portato all’ottenimento di numerosi chinoloni in buone rese.
Enamminoni come precursori di chinoline, indoli e chinoloni
Sfruttando la possibilità di preparare derivati ,-inonici attraverso la reazione di cross-coupling di alchini terminali con cloruri degli acidi, sono state sviluppate nuove sintesi di derivati eterociclici. In particolare, i derivati ,-inonici sono stati convertiti nei corrispondenti enamminoni attraverso una reazione di addizione coniugata con ammine variamente funzionalizzate (Schema 3).


Schema 3
Successivamente, gli enamminoni così ottenuti sono stati convertiti in derivati eterociclici attraverso reazioni catalizzate da basi, dal palladio e dal rame (Schemi 4, 5 e 6).
Chinoline
La prima applicazione riguarda la sintesi di chinoline altamente funzionalizzate. Si è trovato che il trattamento con base di 2-ariletinilenamminoni in acetonitrile permette la formazione di chinoline in buone rese. Per rendere questa approccio più ecocompatibile è stata messa a punto una sintesi one-pot di queste molecole partendo direttamente dagli inoni che vengono prima trattati in metanolo in presenza di 2-ariletinilaniline e nello stesso ambiente di reazioni trasformati in chinoline.


Schema 4
Indoli
La sintesi di 3-acilindoli è stata effettuata a partire da 2-iodoaniline e inoni attraverso una sintesi rame catalizzata che ha fornito questi composti in ottime rese (Schema 5).

Schema 5
Derivati indolici sono stati preparati anche dai derivati enamminonici contenenti aniline non alogenate in accordo con lo Schema 6, attraverso una reazione di attivazione del legame C-H catalizzata dal rame.

Schema 6
Anche in questo caso la reazione ha portato all’ottenimento di numerosi 3-acilindoli variamente sostituiti in buone rese.
Chinoloni
Un approccio sintetico analogo a quello descritto nello Schema 5 ha portato alla sintesi di 4-chinoloni (Schema 7). Anche in questo caso la reazione è applicabile a enamminoni diversamente sostituiti, tollerando gruppi elettron-attrattori e elettron-donatori con rese che vanno da buone a ottime. La sintesi può essere condotta con un procedimento one-pot con indubbi vantaggi da un punto di vista economico e ambientale.

Schema 7

Conclusioni.
Il lavoro svolto nei tre anni di dottorato ha portato alla messa a punto di numerose sintesi rame e palladio catalizzate per l’ottenimento di molecole di interesse farmacologico e biologico con la possibilità di valorizzare molecole presenti nei reflui agroindustriali della lavorazione di prodotti oleari. In tutti i casi in esame è stato usato un approccio catalitico sia per sintetizzare i prodotti di partenza sia per l’ottenimento delle molecole stesse. E’ stato così possibile sintetizzare molecole che, oltre al valore aggiunto dato dalla loro importanza biologica, presentano anche una complessità strutturale molto elevata. Le metodiche utilizzate rappresentano inoltre esempi di sintesi ecocompatibili e che tengono in considerazione l’impatto ambientale dei processi stessi.

Pubblicazioni:
“4-Aryl-2-quinolones via a domino Heck reaction/cyclization process”.
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza Heterocycles 2006, 69, 99-105.
“A Simple General Approach to Phenanthridinones via Palladium-Catalyzed Intramolecular Direct Arene Arylation”.
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza Synthesis 2008, 729-738.
“1,2-Disubstituted 4-Quinolones via Copper-Catalyzed Cyclization of 1-(2-Halophenyl)-3-enaminones”
R. Bernini, G. Fabrizi, A. Sferrazza, S. Cacchi Synthesis in stampa
“Copper-Catalyzed C-C Bond Formation via C-H Functionalization: Synthesis of Multisubstituted Indoles from Enaminones”
R. Bernini, G. Fabrizi, A. Sferrazza, S. Cacchi in preparazione
“Copper-Catalyzed Synthesis of Functionalized Indoles from Enaminones
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza, E. Filisti in preparazione
“Quinolines through a One-Pot Process from Anilines and ,-Ynones
R. Bernini, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Sferrazza, E. Filisti in preparazione

Partecipazione a Congressi:
SISOC 7, 7th Spanish-Italian Symposium On Organic Chemistry. Oviedo 7-10 September 2008.
Sessione Poster: “1,2-Disubstituted 4-Quinolones via Copper-Catalyzed Cyclization of 1-(o-Halophenyl)-3-enaminones”.
First IRBM Workshop on Medicinal And Organic Chemistry, Pomezia (Rome), 26 September 2008, Italy
IX CONGRESSO ANNUALE CONSORZIO INCA. Pisa, 1-2 March 2007.
Sessione Poster: “Valorizzazione di composti presenti nei reflui agroindustriali. Sintesi Fenantridinoni e Benzossazoli”.
Comunicazione Orale: “Valorizzazione di composti presenti nei reflui agroindustriali. Sintesi Fenantridinoni, Benzossazoli, Indoli e Carbazoli”.
INTERNATIONAL SCHOOL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY. Camerino, Italy, 8-12 September 2007.
Sessione Poster: “A general approach to phenanthridinones through palladium-catalyzed intramolecular direct arene arylation”.
XXXI Corso Estivo “A. Corbella”, Seminari di Chimica Organica, 19-23 June 2006, Gargnano del Garda, Italy.
COST Meeting 2006, 6-8 October 2006, Rome, Italy.
Comunicazione Orale: “4-Aryl-2-quinolones via a domino Heck reaction/cyclization pr
Description: 
Dottorato di ricerca in Scienze ambientali
URI: http://hdl.handle.net/2067/1242
Rights: If not otherwise stated, this document is distributed by the Tuscia University Open Archive under a Creative Commons 2.0 Attribution - Noncommercial - Noderivs License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/)
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