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Title: Preparazione di antiossidanti a struttura catecolica e di prodotti di interesse biologico di ossifunzionalizzazione benzilica da sostanze fenoliche naturali con sistemi biomimetici (IBX) ed enzimatici (laccasi/HBT)
Other Titles: Preparation of antioxidants showing catecholic structure and biologically active compounds obtained by benzylic oxyfunctionalisation from natural phenols with biomimetic (IBX) and enzymatic (O2/laccases/HBT) systems
Authors: Crisante, Fernanda
Keywords: IBX;Struttura catecolica;Idrossitirosolo;Catechine;Isocromani;Laccasi;CHIM/06
Issue Date: 19-Feb-2009
Publisher: Università degli studi della Tuscia - Viterbo
Series/Report no.: Tesi di dottorato di ricerca. 21. ciclo
Abstract: 
La ricerca svolta nel triennio di dottorato ha sviluppato metodologie ossidative con reagenti chimici
biomimetici ed enzimatici per l’ottenimento di fine chemicals e composti biologicame nte attivi a
partire da sostanze presenti negli scarti agroalimentari. Essi, infatti, rappresentano una fonte di
molecole di pregio, quali i biofenoli, le cui attività biologiche ne hanno promosso l’utilizzazione in
campo nutraceutico, cosmetico e farmaceutico e che possono essere, a loro volta, utilizzati come
materiali di partenza per l’ottenimento di nuovi prodotti di interesse industriale. Le metodologie di
estrazione ed isolamento di tali fenoli sono già note e ne permettono l’ottenimento per alcuni di essi
anche in discrete quantità. La prima parte del lavoro ha previsto la messa a punto di una serie di
metodologie di protezione delle molecole in esame. Nello specifico, è stata sviluppata una
procedura di metilazione di flavoni impiegando il dimetil carbonato (DMC), un composto
ecocompatibile, nel ruolo di solvente/reagente, in sostituzione dei tossici e cancerogeni agenti
metilanti di uso comune quali lo ioduro di metile e il dimetilsolfato. Il sistema si è rivelato
efficiente, i prodotti metilati, dotati di importanti attività biologiche, sono stati ottenuti con rese
quantitative. Successivamente, il DMC è stato impiegato come agente carbossimetilante per la
protezione selettiva di funzioni alcoliche presenti nei composti fenolici e come solvente nelle
reazioni di acetilazione selettiva degli stessi composti. Sono state messe a punto due metodologie di
acetilazione; la prima con anidride acetica in presenza di quantità catalitiche di tricloruro di rutenio
e la seconda con cloruro di acetile in assenza di catalizzatore. Quest’ultima procedura è stata estesa
per esterificare le funzioni alcoliche di composti fenolici con cloruri di acidi a catena lunga satura e
insatura. La maggior parte di queste reazioni è avvenuta con conversioni e rese quantitative e il
prodotto target è stato recuperato puro per semplice work-up. Oltre alla metodologia di protezione,
sono risultati interessanti anche alcuni dei prodotti ottenuti, in particolare i derivati
dell’idrossitirosolo, in quanto molecole antiossidanti dotate di una maggiore lipofilicità e quindi
maggiore biodisponibilità rispetto a quelle naturali.
L’impiego dei reagenti ossidanti appartenenti alla famiglia dello iodio ipervalente, quali l’IBX e il
DMP, ci ha permesso di raggiungere altri importanti obiettivi. Sfruttando la capacità di tali ossidanti
di formare la funzione catecolica per inserzione ossidrilica o demetilazione ossidativa, è stato
possibile mettere a punto nuove procedure sintetiche dell’idrossitirosolo, una molecola dotata di
molteplici attività biologiche, a partire da materiali di partenza presenti negli scarti agroindustriali,
quali il tirosolo e l’alcol omovanillico. Tali procedure, per la loro originalità, semplicità,
economicità, efficienza e il basso impatto ambientale, sono state oggetto di un brevetto nazionale ed
uno internazionale. La sintesi dell’idrossitirosolo è stata presa come metodologia di riferimento per
verificare l’efficienza nelle reazioni di inserzione ossidrilica e demetilazione ossidativa dell’IBX
supportato su polistirene. Il nuovo reattivo eterogeneo ha mostrato una selettività elevata; è stato
recuperato e riutilizzato per dieci volte con un notevole abbattimento dei costi e dell’impatto
ambientale del processo ossidativo.
Inoltre, sono state sintetizzate altre molecole di pregio quali il piceatannolo e derivati lipofili per
sintesi diretta dal trans-resveratrolo, composto presente negli scarti della lavorazione del vino; i
flavoni e flavanoni con struttura catecolica, importanti antiossidanti; gli 1-arilisocromani
poliossidrilati. Lo studio sulle ossidazioni con IBX è proseguito analizzandone altre potenzialità
quali la capacità di deidrogenare in posizione adiacente ad un gruppo carbonilico per sintetizzare
flavoni a partire da flavanoni, e la capacità di ossidare la posizione benzilica per indurre l’apertura
d’anello di 1-arilisocromani allo scopo di formare importanti fine-chemicals.
Gli ultimi e più recenti dati sono relativi all’impiego della catalisi ossidativa enzimatica ricorrendo
al sistema O2/laccasi/HBT per ossidare la posizione benzileterea degli 1-arilisocromani e la
posizione benzilica delle catechine. I risultati ottenuti sono stati soddisfacenti. In particolare,
nell’ossidazione delle catechine, il sistema catalitico ha mostrato una stereoselettività
nell’inserzione ossidrilica in posizione C-4 che mima quanto avviene in natura ad opera di batteri
endofiti delle piante del tè.

The research activity of this PhD course has developed oxidative methodologies by chemical and
enzymatic reagents to obtain fine-chemicals and high add-value molecules from natural phenols
present in agroindustrial wastes as starting materials.
A first aim has been the flavones methylation by using dimethyl carbonate (DMC) as
environmentally benign substitute for hazardous and toxic reagents such as methyl halides and
methyl sulfate. Reactions proceeded with complete substrate conversion and yield; final products
possess many biological and pharmacological activities.
Subsequently, DMC has been used as well as reagent for the selective carbomethoxylation of
aliphatic alcoholic chain of phenols and solvent for the selective acylation of these compounds.
Two methodologies of acylation have been developed; the first, by acetic anhydride in the presence
of a catalytic amount of RuCl3 as catalyst and the second, by acetyl chloride in DMC without any
catalyst. This simple and cheap last procedure has been extended to the esterification of these
compounds by using acyl chlorides with long saturated or unsaturated chains. All corresponding
products were obtained in satisfactory conversions and yields. Between the obtained compounds,
lipophilic derivatives of hydroxytyrosol are of particular interest.
Important results have been obtained by using hypervalent iodine reagents of oxidation as the 2-
iodobenzoic acid (IBX) and Dess-Martin Reagent (DMP). First, two convenient synthetic strategies
to prepare hydroxytyrosol as well its lipophilic derivatives have been developed from commercially
available, cheap natural phenols such as tyrosol and homovanillyl alcohol. These syntheses, for
their originality, simplicity, economic validity, efficiency and ecofriendly character, have been
deposited for a national and an international patent.
Hydroxytyrosol synthesis has been employed also to verify the efficiency of polymer-supported
IBX through the oxidative insertion of a hydroxyl and the demethylation reactions of phenolic
compounds. After the first oxidation, the polymeric reagent was recovered, regenerated and reused
for ten oxidation reactions without lack of efficiency to give the final products in excellent yields
achieving economic and environmentally benefits.
Other important molecules have been synthesized by using the oxidative chemistry of IBX:
piceatannol and its lipophilic derivates starting to trans-resveratrol; antioxidant flavones and
flavanones with catecholic structure; polyhydroxylated 1-arilisochromans. Again, we have applied
IBX for the dehydrogenation of carbonylic groups to synthesize flavones starting to flavanones and
for the oxidation of benzylic position of 1-arylisochromans to obtain fine-chemicals.
Finally, the chemistry of enzymatic catalytic system O2/laccases/HBT has been optimized to
oxidize benzyl ethereal position of 1-arylisochromans and benzylic position of catechins. Results
have been satisfactory; the catalytic system has been selective and efficient to insert an oxygen
atom in C-4 position miming the natural oxidation performed by bacteria contained in tea plants.
Description: 
Dottorato di ricerca in scienze ambientali
URI: http://hdl.handle.net/2067/1119
Rights: If not otherwise stated, this document is distributed by the Tuscia University Open Archive under a Creative Commons 2.0 Attribution - Noncommercial - Noderivs License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/)
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