Photocatalysis and photobiocatalysis in green chemistry: the investigation of sustainable organic peroxides in the synthesis of bioactive natural substances
Author(s)
De Marchi, Elisa
Date Issued
June 5, 2025
Type
Doctoral Thesis
Abstract
Nature has consistently inspired humans in the design and development of
pharmaceuticals, providing an extensive array of organic compounds that are utilized
for therapeutic purposes. The molecular complexity of natural products,
characterized by multiple stereogenic centres, unique structural features, rigidity, and
the presence of heteroatoms, has led to the recognition of these compounds as
privileged scaffolds in drug discovery. However, traditional synthesis of natural
products often faces limitations related to cost, yield, and selectivity, largely due to
the instability of functional groups and the requisite reaction conditions. Green
Chemistry presents an alternative paradigm focused on maximizing efficiency and
minimizing environmental impact.
In this thesis, the principles of Green Chemistry have been applied to the synthesis
of bioactive compounds from natural substrates, focusing on the reactivity of organic
peroxides in integrated photocatalytic and photo-biocatalytic systems and employing
hybridization strategies. The research encompasses six key studies: (i) development
of one-pot photocatalytic procedure for the synthesis of bioactive quinol derivatives
of estrogens for hormone replacement therapy; (ii) singlet oxygen (1O2) mediated
photochemistry of resveratrol, a potent antioxidant and anti-inflammatory
polyphenol, utilizing metal-free porphyrins immobilized on natural lignin; (iii)
photo-biocatalytic oxidative coupling of coumarins to dimers with enhanced
antimelanoma activity; (iv) synthesis of enantiopure vicinal halohydrins through a
photo-chemoenzymatic approach combined with enzymatic kinetic resolution
(EKR); (v) one-pot synthesis of α-branched tetrahydropyran intermediates for the
synthesis of bioactive compounds and pharmaceuticals via a cascade of
photocatalytic and biocatalytic reactions; and finally, (vi) synthesis of hybrid
derivatives of artemisinin through molecular hybridization with other bioactive
natural products, including coumarins and monoterpenes, to enhance their biological
activity. The biological promiscuity of artemisinin was investigated in the context of these hybrids, providing insights into their mechanisms of action and therapeutic potential against melanoma.
Furthermore, collaborative work was conducted with Terme dei Papi S.p.a. focused on enhancing the natural organic substances found in thermal mud derived from the thermal spring pool Bagnaccio (Viterbo, Italy), recognized for their therapeutic properties. Analytical techniques were employed to identify the bioactive components and their respective concentrations. By understanding the composition of these substances, the research aimed to develop methodologies that can improve their efficacy and availability for cosmetic and cosmeceutical applications.
La natura ha da sempre rappresentato una fonte di ispirazione per l'umanità nella
progettazione e nello sviluppo di prodotti farmaceutici, offrendo un'ampia varietà di
composti organici impiegati per finalità terapeutiche. La complessità molecolare dei
prodotti naturali, contraddistinta da molteplici centri stereogenici, caratteristiche
strutturali distintive, rigidità, e la presenza di eteroatomi, ha portato al
riconoscimento di tali composti come scaffolds privilegiati nel campo della scoperta
di nuovi farmaci. Tuttavia, la sintesi tradizionale di questi prodotti naturali si
confronta frequentemente con limitazioni in termini di costi, rendimento e selettività,
ostacoli che derivano in gran parte dall'instabilità dei gruppi funzionali e dalle
specifiche condizioni di reazione necessarie. La Chimica Verde propone un
paradigma innovativo, volto a ottimizzare l'efficienza dei processi chimici mentre si
riduce l'impatto ambientale. Il presente lavoro di tesi applica i principi della Chimica
Verde per la sintesi di composti bioattivi a partire da substrati di origine naturale,
sfruttando la reattività dei perossidi organici e integrando approcci fotocatalitici e
fotobiocatalitici, oltre a strategie di ibridazione molecolare. La ricerca si articola in
sei studi principali: (i) lo sviluppo di una procedura fotocatalitica one-pot per la
sintesi di derivati chinonici degli estrogeni, riconosciuti profarmaci nella terapia
ormonale sostitutiva; (ii) L'analisi della fotochimica del resveratrolo, un polifenolo
riconosciuto per le sue significative proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e
antitumorali, ed in particolare lo studio della sua reattività con l’ossigeno singoletto
(1O2), utilizzando come fotocatalizzatori anche porfirine prive di metallo
immobilizzate su lignina naturale; (iii) l'accoppiamento ossidativo fotobiocatalitico
delle cumarine, finalizzato alla sintesi di prodotti di eterodimerizzazione con attività
biologica potenziata; (iv) la sintesi di aloidrine vicinali enantiopure attraverso un
approccio foto-chemoenzimatico, integrato con la risoluzione cinetica enzimatica
(EKR); (v) la sintesi one-pot di tetraidropirani α-ramificati mediante una sequenza
di reazioni fotocatalitiche e biocatalitiche, destinata alla produzione di composti bioattivi e farmaceutici; infine, (vi) la sintesi di derivati ibridi dell'artemisinina mediante ibridazione molecolare con altri prodotti naturali bioattivi, quali cumarine e monoterpeni, al fine di potenziare la loro attività biologica. In questo contesto, la promiscuità biologica dell’artemisinina è stata investigata, offrendo nuove prospettive sui meccanismi d'azione e sul potenziale terapeutico di tali ibridi contro il melanoma.
In aggiunta, è stato realizzato un progetto in collaborazione con Terme dei Papi S.p.a. focalizzato sullo studio e la valorizzazione delle sostanze organiche naturali presenti nei fanghi termali del laghetto del Bagnaccio (Viterbo, Italia), noti per le loro proprietà terapeutiche. Sono state impiegate tecniche analitiche strumentali per identificare i componenti bioattivi e le loro relative concentrazioni al fine di sviluppare metodologie idonee a migliorarne l'efficacia e la disponibilità per applicazioni cosmetiche e cosmeceutiche.
Additional information
Dottorato di ricerca in Ecologia e Gestione Sostenibile delle Risorse Ambientali
Tesi di dottorato. 37. ciclo
Tesi di dottorato. 37. ciclo