The role of CSA and CSB proteins in protective cell signaling pathways
Author(s)
Balzerano, Alessio
Date Issued
May 31, 2019
Type
Doctoral Thesis
Abstract
Cockayne Syndrome Group A (CSA) and Cockayne Syndrome Group B (CSB) were initially considered as DNA repair factors, belonging to Transcription-Coupled Repair, a sub-pathway of Nucleotide Excision Repair. Over the years, CSB and CSA showed have pleiotropic functions, by regulating important proteins, such as RNA Polymerase, p53 and ATF3.
This PhD thesis contributed to the discovering of new functions of CSA and CSB, resulting in drafting of three experimental works and a review. We clearly demonstrated a role of CSB in counteracting apoptosis induced by Unfolded Protein Response, a signalling pathway activated in response to Endoplasmic Reticulum Stress.
In addition, we demonstrated the role of CSA and CSB, as part of a ubiquitin/proteasome degradation process, in the regulation of cytokinesis. Indeed, our results showed how CSA and CSB promote degradation of PCR1, event necessary for the successful completion of cytokinesis and the correct cell division. Moreover, we highlighted the importance of CSA in promoting the activation of AKT, a kinase involved in several downstream responses, including proliferation, cell migration and angiogenesis. Our evidence revealed that CSA protein mediates the non-proteolytic ubiquitination of AKT, inducing its membrane recruitment and subsequent activation. Finally, the knowledge on CSB protein acquired during this period of thesis through experimental evidence and bibliographic studies allowed me to participate in the drafting of a review.
Le proteine CSA (Cockayne Syndrome Group A) e CSB (Cockayne Syndrome Group B) erano inizialmente considerate esclusivamente come fattori di riparazione, entrando a far parte del pathway Transcription-Coupled Repair. Nel corso degli anni però, CSA e CSB hanno mostrato avere funzioni pleiotropiche, andando a regolare importanti proteine come la RNA Polimerasi, p53 e ATF3.
Questo lavoro di tesi di Dottorato ha contribuito alla scoperta di nuove funzioni di CSA e CSB, portando alla stesura di tre lavori sperimentali ed una review. In particolare, evidenziamo un ruolo di CSB nel contrastare l’apoptosi indotta dalla Unfolded Protein Response, un pathway di segnalazione attivato in risposta allo Endoplasmic Reticulum Stress. Dimostriamo inoltre il ruolo di CSA e CSB nel regolare la citochinesi, promuovendo la degradazione per via ubiquitina/proteasoma della proteina PRC1, evento necessario per il corretto esito di quest’ultimo step della divisione cellulare. Nell’ultimo lavoro evidenziamo, invece, l’importanza di CSA nel promuovere l’attivazione di AKT, proteina chinasica coinvolta in diversi processi,
come proliferazione e migrazione cellulare e angiogenesi. I nostri risultati, infatti, evidenziano il ruolo di CSA nel mediare un’ubiquitinazione non proteolitica di AKT, inducendo il suo reclutamento in membrana e la conseguente attivazione. Infine, la conoscenza acquisita su CSB attraverso le evidenze sperimentali e la ricerca bibliografica ha consentito la stesura di una review.
Additional information
Dottorato di ricerca in Ecologia e gestione sostenibile delle risorse ambientali