Application of drug discovery strategies for the synthesis of biological active compounds starting from natural products
Author(s)
Cesarini, Silvia
Date Issued
July 20, 2023
Type
Doctoral Thesis
Abstract
This project is divided into two parallel research studies, linked by the application of drug discovery
strategies for the synthesis of potentially active compounds starting from Natural Products (NPs).
I. Molecular hybridization and dimerization
strategy (H&D) for the synthesis of bioactive
derivatives of Artemisinin;
II. Synthesis and identification of azine
based compounds by multicomponent prebiotic
procedures and classical privileged scaffold decoration.
The first research project aims at synt
hesizing a library of hybrid and dimer compounds containing
the natural product artemisinin and its semi
synthetic derivatives. These novel compounds were
obtained by coupling of artemisinin derivatives with a panel of phytochemical molecules. The novel
ar
temisinin based hybrids and dimers were characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) and
were evaluated for their anticancer activity on metastatic melanoma cancer cell lines.
Further studies have been carried out in order to obtain other derivatives
with better pharmacokinetic
and pharmacodynamic properties.
Moreover, it has been deeply investigated its mechanism of action, assessing whether antimelanoma
activity was dependent on the formation of radical species or the interaction with a specific biol
ogical
target.
The second part of the project of study concerned the synthesis and identification of azine compounds
endowed with potential anti
viral and anti cancer properties. This project was focused on the use of
innovative multicomponent chemistry re
actions and traditional pharmaceutical methodologies
contextualized in a prebiotic environment.
At the beginning, the objective of the research was the development of multicomponent synthesis
procedures using diaminomaleonitrile (DAMN), a well
recognized i ntermediate in the prebiotic
synthesis of nucleobases, as starting materials. With these procedures we were able to synthesize a
series of heterocycles with a high degree of complexity, depending on the energy source or the type
of catalysis used.
Then, st
arting from privileged scaffold endowed with anti tumor and antiviral effect, a novel library
of compounds has been synthetized by the application of classical
pharmaceutic strategies. The novel
derivatives have been tested on three different cell lines in
fected by Corona (SARS CoV 2), human
immunodeficiency (HIV
1), West Nile (WNV) and Dengue (DENV) viruses. Among these, one
compound showed positive data of SARS
CoV 2 inhibition.
Il progetto si articola su due linee di ricerca parallele, collegate dalla applicazione dei principi della “Drug Discovery” per la sintesi di composti biologicamente attivi a partire da prodotti di origine naturale:
I. Strategia di ibridazione e dimerizzazione molecolare (H&D) per la sintesi di derivati bioattivi dell'artemisinina;
II. Sviluppo di procedure di chimica multicomponente e farmaceutica tradizionale per la sintesi di derivati azinici nell’ambito della chimica prebiotica.
Gli estratti delle foglie di Artemisia annua L. sono noti da tempo nella medicina Cinese per le loro importanti proprietà terapeutiche, applicate per la cura della malaria.
Per il nostro gruppo di ricerca è di grande interesse farmacologico esplorare le potenzialità dello
“scaffo ld” della Artemisina, nella preparazione di nuovi derivati coniugati con sostanze di origine
naturale. Tali composti a struttura ibrida e dimerica, sono stati valutati per la loro attività biologica
contro le linee cellulari di melanoma.
La seconda parte
del progetto ha previsto la sintesi di una nuova libreria di composti a struttura azinica
a partire da nuclei privilegiati mediante l’applicazione di metodologie di chimica farmaceutica
tradizionale. Tali composti sono stati valutati per la loro attività i nibitoria e selettività contro il virus
SARS CoV 2 .
Inoltre, il nostro gruppo di ricerca si occupa dello sviluppo di procedure di sintesi multicomponente
nell’ambito della chimica prebiotica in grado di fornire, in base alla fonte energetica o al tipo di
catalisi utilizzate, molecole con alto grado di complessità a partire da un reagente elementare come
la diaminomaleonitrile (DAMN). In questo progetto è stata studiata la possibilità di sfruttare la luce
come fonte di energia sviluppando nuovi processi fot ochimici prebiotici.
Al termine di ogni processo, tutti i prodotti sono stati isolati e caratterizzati mediante
Gascromatografia Spettrometria di Massa (GC MS) e Risonanza Magnetica Nucleare (NMR).
Additional information
Dottorato di ricerca in Ecologia e gestione sostenibile delle risorse ambientali