Role of telomeric protein TRF2 in aging and cancer
Author(s)
Di Vito, Serena
Date Issued
July 5, 2022
Type
Doctoral Thesis
Abstract
Preliminary data show that exposure to environmental factors, including air pollution, electromagnetic radiation and carcinogenic substances, can induce genomic instability, telomeres shortening and an increased risk of incidence of various types of tumors.
To simulate the effects of environmental factors and to study the mechanisms underlying their influence on health, this project focused on the regulation of the telomeric protein Telomeric Repeat binding Factor 2 (TRF2), which plays a key role in genomic instability. .
TRF2 is a known regulator of telomere integrity and contributes to cancer progression through both telomere-dependent and independent mechanisms, including angiogenesis. It is overpressed in several human malignancies, including breast cancer, which is considered a leading cause of cancer-related mortality in women in developed countries, mainly due to the formation of metastases. Furthermore, among molecular subtypes, triple negative breast cancers (TNBCs), defined by the lack of expression of both estrogen and progestogen receptors, are characterized by a more aggressive clinical course and their treatment cannot be limited to conventional chemotherapy, but requires the identification of new molecular targets.
The experiments and subsequent analyzes were conducted on breast adenocarcinoma (TNBC) cells and, to mimic the environmental factors effects of to which one is exposed at various doses, cell lines with different levels of TRF2 expression were generated.
To study the role of TRF2 in the metastatic process, cell invasion and migration capacity were examined, using methodologies that simulate the tumor microenvironment. It has been found that TRF2, interacting with the nuclear envelope, promotes cell polarity and directional migration.
Furthermore, in order to explore the role of TRF2 in vivo, a spontaneous model of metastasis was generated, thanks to which it is possible to reproduce the entire process from the formation of the primary tumor to the appearance of metastatic foci. In this way, a necessary role of TRF2 in the early stages of the metastatic cascade was highlighted.
Finally, to test the clinical relevance of the obtained results, breast tissue samples from patients surgically treated at the Regina Elena Institute were analyzed for the expression of the TRF2 protein, demonstrating how its overexpression positively correlates with cancer progression, metastatic process and poor prognosis.
Collectively, the obtained data demonstrated that TRF2 plays a fundamental role in the processes of tumorigenesis and metastasis. Interestingly, the work unveils, on the one hand, new insights into the biology of TRF2 and, on the other hand, identifies TRF2 as a prognosis marker in TNBC, outlining it as a possible therapeutic target for the development of new treatments.
Dati preliminari dimostrano come l'esposizione a fattori ambientali, tra cui inquinamento atmosferico, radiazioni elettromagnetiche e sostanze cancerogene, possa indurre instabilità genomica, accorciamento dei telomeri e un aumento del rischio di incidenza di vari tipi di tumori.
Per simulare gli effetti dei fattori ambientali e per studiare i meccanismi che sono alla base della loro influenza sulla salute, questo progetto si è incentrato sulla regolazione della proteina telomerica Telomeric Repeat binding Factor 2 (TRF2), che ha un ruolo chiave nell'instabilità genomica.
TRF2 è un noto regolatore dell'integrità dei telomeri e contribuisce alla progressione del cancro mediante meccanismi sia dipendenti che indipendenti dai telomeri, tra cui l'angiogenesi. Risulta sovraespressa in diverse neoplasie umane, tra cui il cancro al seno, che è considerato una delle principali cause di mortalità correlata al cancro nelle donne nei paesi sviluppati, principalmente a causa della formazione di metastasi. Inoltre, tra i sottotipi molecolari, i tumori al seno tripli negativi (TNBC), definiti dalla mancata espressione di recettori sia estrogenici che progestinici, sono caratterizzati da un decorso clinico più aggressivo e il loro trattamento non può essere limitato alla chemioterapia convenzionale, ma richiede l'identificazione di nuovi bersagli molecolari.
Gli esperimenti e le conseguenti analisi sono stati condotti su cellule di adenocarcinoma mammario (TNBC) e, per mimare gli effetti dei fattori ambientali a cui si è costantemente esposti a varie dosi, sono state generate linee cellulari con diversi livelli di espressione di TRF2.
Per studiare il ruolo di TRF2 nel processo metastatico, sono state esaminate la capacità di invasione e la migrazione cellulare, utilizzando metodologie che simulano il microambiente tumorale. E’ stato scoperto che TRF2, interagendo con l'involucro nucleare, promuove la polarità cellulare e la migrazione direzionale.
Inoltre, al fine di esplorare il ruolo di TRF2 in vivo, è stato generato un modello spontaneo di metastasi, grazie al quale è stato possibile riprodurre l'intero processo dalla formazione del tumore primario alla comparsa di foci metastatici. In questo modo, è stato evidenziato un ruolo necessario di TRF2 nelle prime fasi della cascata metastatica.
Infine, per testare la rilevanza clinica dei risultati ottenuti, campioni di tessuto mammario di pazienti trattate chirurgicamente presso l’Istituto Regina Elena sono stati analizzati per l'espressione della proteina TRF2, dimostrando come la sua sovraespressione correli positivamente con la progressione del cancro, il processo metastatico e la prognosi sfavorevole.
Collettivamente, i dati ottenuti hanno dimostrato come TRF2 svolga un ruolo fondamentale nei processi di tumorigenesi e metastatizzazione. È interessante notare come il lavoro sveli, da un lato, nuove intuizioni sulla biologia di TRF2 e, dall'altro, identifichi TRF2 come un marker di prognosi nel TNBC, delineandolo come possibile bersaglio terapeutico per lo sviluppo di nuovi trattamenti.
Additional information
Dottorato di ricerca in Ecologia e gestione sostenibile delle risorse ambientali
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