Metabolomics features associated to microbiota alterations in autism spectrum disorder
Author(s)
Belardo, Antonio
Date Issued
July 16, 2021
Type
Doctoral Thesis
Abstract
Autism spectrum disorder (ASD) is a complex syndrome with communication deficits as well as stereotyped and repetitive patterns of behavior. The importance of finding biochemical biomarkers in biological fluids that can diagnose disease could help doctors provide earlier and more reliable diagnoses. In this regard, it should be noted that in addition to the contribution of genetic and environmental factors to the etiology of ASD, particular attention has recently been paid to the intestinal microbiota of autistic subjects, which plays a role in the regulation of brain function and other metabolic abnormalities in these subjects. The purpose of this thesis was to investigate the metabolic alterations associated with ASD by means of untargeted metabolomics analysis based on LC-HRMS (liquid chromatography-high resolution mass spectrometry) analytical platforms and use of bioinformatics tools. Our research on urine samples revealed a concomitant deficiency of three B vitamins (B6, B9 and B12). These vitamins are enzymes cofactors involved in the homocysteine remethylation pathway and in the bioelimination of the latter. Vitamin B deficiency could cause imbalances in DNA methylation processes, as well as an increase in oxidative stress. This deficiency is related to intestinal dysbiosis, which is the main cause of intestinal malabsorption of vitamins. Man is unable to synthesize many key nutrients; therefore the intestinal microbiota becomes essential for digestion, synthesizing essential vitamins and food cofactors. It was also investigated whether the di erent microbiota in autistic subjects can influence the production of neurotransmitters through the so-called “microbiome-intestine-brain axis”. The data show a deficit of noradrenergic activity which is reflected in the stereotypical behaviors typical of children with autism. Furthermore, there is an imbalance between excitatory and inhibitory activity given by the values of neurotransmitters such as GABA and glutamate. These defections are due to the presence of metabolites deriving from the intestinal microbiota, which interact and directly influence these systems. In fact, the deficit of the gastrointestinal barrier observed in subjects with ASD allows toxins and bacterial products to enter the bloodstream, affecting brain function. In conclusion, this research activity has allowed us to investigate the molecular mechanisms underlying the relationship between microbiota and ASD, highlighting how an alteration of the bacterial intestinal flora can directly influence the metabolic changes of autistic children.
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una sindrome complessa caratterizzata da deficit comunicativi, nonché modelli di comportamento stereotipati e ripetitivi. L'importanza di trovare biomarcatori biochimici nei fluidi biologici in grado di diagnosticare la patologia, potrebbe aiutare i medici a fornire diagnosi più precoci e affidabili. A tal proposito è da notare che oltre al contributo di fattori genetici ed ambientali all'eziologia dell'ASD, recentemente è stata prestata particolare attenzione al microbiota intestinale dei soggetti autistici, il quale svolge un ruolo nella regolazione della funzione cerebrale e di altre anomalie metaboliche in questi soggetti. Lo scopo del lavoro di tesi è stato quello di investigare le alterazioni metaboliche associate all’ASD mediante analisi di metabolomica untargeted basate su piattaforme analitiche di tipo LC-HRMS (liquid chromatography-high resolution mass spectrometry) ed utilizzo di tools bioinformatici. Dalle nostre indagini effettuate su campioni di urine, è emersa una carenza concomitante di tre vitamine del gruppo B (B6, B9 e B12). Queste vitamine sono cofattori di enzimi coinvolti nella via della rimetilazione dell’omocisteina e nella bioeliminazione di quest’ultima. Il deficit di vitamine del gruppo B potrebbe causare squilibri nei processi di metilazione del DNA, nonché un aumento di stress ossidativo. Questa carenza è correlata ad una disbiosi intestinale, che è la principale causa di malassorbimento intestinale di vitamine. L’uomo è incapace di sintetizzare molti nutrienti chiave; quindi il microbiota intestinale diventa fondamentale per la digestione, sintetizzando vitamine e cofattori alimentari essenziali. Inoltre è stato indagato se nei soggetti autistici il differente microbiota possa influenzare, attraverso il cosiddetto “asse microbioma-intestino-cervello”, la produzione di neurotrasmettitori. I dati mostrano un deficit dell’attività noradrenergica che si riflette sui comportamenti stereotipati tipici dei bambini affetti da autismo. Inoltre c’è uno squilibrio tra attività eccitatoria e inibitoria dato dai valori di neurotrasmettitori come GABA e glutammato. Queste defezioni sono dovute alla presenza di metaboliti derivanti dal microbiota intestinale, che interagiscono e influenzano direttamente questi sistemi. Infatti, il deficit della barriera gastrointestinale osservato nei soggetti con ASD permette a tossine e prodotti batterici di entrare nel flusso sanguigno, influenzando la funzione cerebrale. In conclusione, questa attività di ricerca ha permesso di approfondire i meccanismi molecolari alla base del rapporto tra microbiota e ASD evidenziando come un’alterazione della flora intestinale batterica possa influenzare direttamente i cambiamenti metabolici dei bambini autistici.
Additional information
Dottorato di ricerca in Ecologia e gestione sostenibile delle risorse ambientali
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