New environmentally friendly procedures for the synthesis of biologically active compounds by C-C and C-heteroatom bond formation

Abstract

Over the last few years, industry focused its efforts on the development of new technologies for pollution prevention. This approach is the way of modern business. It uses less energy, requires minimal product separations, generally involves less capital investment and there is no impact on the environment. In the last years, green chemistry has been recognized as a new approach to scientifically based environmental protection. Green chemistry “is the design of chemical products and processes which reduce or eliminate the use and the generation of hazardous substances in the design, manufacture and application of chemical products”. It utilizes a set of twelve principles and in this context catalysis plays a fundamental role. In the last decades, palladium-catalyzed reactions have become an important and extremely flexible tool for practicing organic chemists. As palladium chemistry is generally tolerant of a wide range of functionalities, it is applicable to complex molecules. Thus, a large number of fine chemicals and biologically active ingredients have been prepared in fewer steps and with less wastes than classical methods. Even the design of heterocyclic synthesis has been deeply influenced and modified by the growing utilization of palladium catalysis, as testified by the wide amount of studies on the palladium-catalyzed synthesis and functionalization of heterocycles. In this context, the research activity carried out during this PhD course has been devoted to the development of environmentally friendly procedures for the synthesis of new biologically active compounds through palladium-catalyzed assisted processes. At the same time, a new kind of supported gold nanoparticles has been prepared, characterized and tested as new oxidant system. Specifically: 1) a new synthetic strategy for the synthesis of 5-aryl-dopamine and 5-alkynyl- dopamine derivatives starting from protected 4-(2-aminoethy)phenol through the sequence halogenation/palladium catalyzed cross-coupling alkynylation has been optimized. The new derivatives could be used as starting materials for pharmaceutical chemicals; 2) a novel palladium-catalyzed approach to 2-amino ketones has been developed. This procedure is based on the reaction between arylpropargyl carbonates, bearing neutral, electron-rich, and electron-poor aromatic rings, and cyclic secondary amines containing useful functional groups such as cyano, chloro and bromo substituents. This procedure is simple, uses readily available starting materials and represents an useful tool for a new approach to the synthesis of this class of compounds; 3) a new straightforward synthesis to 3-substituded indole derivatives has been developed through a cascade process involving N-arylpropargyl bromide and arylboronic acids; 4) new active gold nanoparticles stabilized by polysaccharides have been prepared and tested in the alcohols oxidation, obtaining good results in term of selectivity, yield and reaction time.

Negli ultimi anni, l'industria ha concentrato i propri sforzi sullo sviluppo di nuove tecnologie per la riduzione dell'inquinamento. Questo è l’approccio del business moderno. Esso utilizza meno energia, richiede ridotte separazioni di prodotti, generalmente comporta un minor investimento di capitale e non vi è alcun impatto sull'ambiente. Negli ultimi anni, la green chemistry è stata riconosciuta come un nuovo approccio scientifico basato sulla protezione ambientale. La green chemistry “è la progettazione di prodotti e processi chimici che riducono o eliminano l'uso e la produzione di sostanze pericolose nella progettazione, produzione e applicazione di prodotti chimici”. Essa utilizza un set di dodici principi e in questo contesto la catalisi riveste un ruolo fondamentale. Negli ultimi dieci anni, le reazioni palladio-catalizzate sono diventate uno strumento importante ed estremamente flessibile per i chimici organici. Inoltre, siccome la chimica del palladio è tollerata da una vasta gamma di gruppi funzionali, è applicabile a molecole complesse. In questo modo è stato possibile ottenere un gran numero di prodotti chimici e di sostanze biologicamente attive in un minor numero di passaggi e con meno sprechi rispetto ai metodi classici. Inoltre, anche il design della sintesi eterociclica è stato profondamente influenzato e modificato dal crescente utilizzo della catalisi del palladio, come testimonia la vasta quantità di studi sulla sintesi palladio-catalizzata nella funzionalizzazione di eterocicli. In questo contesto, l’attività di ricerca svolta durante questo corso di Dottorato è stata dedicata allo sviluppo di procedure eco-compatibili per la sintesi di composti biologicamente attivi attraverso processi palladio-catalizzati. Allo stesso tempo, un nuovo tipo di nanoparticelle di oro supportate, sono state preparate, caratterizzate e testate come nuovo sistema ossidante. Nello specifico: 1) è stata ottimizzata una nuova strategia sintetica per la sintesi dei 5-aril e 5-alchinil derivati della dopamina, partendo dal 4-(2-aminoetil)fenolo protetto, attraverso una sequenza di reazioni di alogenazione e alchinilazione palladio catalizzate. I nuovi derivati potrebbero essere usati come materiale di partenza per ottenere prodotti chimico farmaceutici; 2) è stato sviluppato un nuovo approccio palladio catalizzato per i 2-aminochetoni. Questa procedura è basata sulla reazione tra gli arilpropargil carbonati, con anelli aromatici neutri, elettron ricchi ed elettron poveri e ammine secondarie cicliche contenenti come sostituenti gruppi funzionali come ciano, cloro e bromo. Questa procedura è semplice, utilizza materiali di partenza facilmente disponibili e rappresenta un utile strumento per un nuovo approccio alla sintesi di questa classe di composti; 3) una nuova sintesi diretta di derivati indolici 3-sostituiti è stata sviluppata attraverso una reazione a catena che coinvolge N-arilpropargil bromuri e acidi aril boronici; 4) nuove nanoparticelle di oro stabilizzate con polisaccaridi sono state preparate e testate nella ossidazione degli alcoli, ottenendo ottimi risultati in termini di selettività, resa e tempi di reazione.